ИИ создал суперточный редактор генома из грибного белка
Исследовательская группа из Шанхая нашла необычный источник вдохновения — крошечный белок Fanzor, обнаруженный в лесных грибах. С использованием современных нейросетей этот природный компонент был превращен в enFanzor, революционный миниатюрный редактор генетического кода.
Как выглядел исходный материал
Природный белок Fanzor привлекал внимание генетиков своей компактностью — его размер вдвое меньше, чем у широко известного CRISPR, который состоит из более чем 1300 аминокислот. Однако в естественном виде этот белок показывал крайне низкую активность в человеческих клетках и практически не годился для практического применения.
Вместо традиционного метода длительного тестирования различных мутаций ученые решили доверить эту работу компьютерной модели под названием Fanzor-Fitness Predictor. Нейросеть проанализировала структуру родственных природных белков и без необходимости проведения предварительных лабораторных экспериментов определила наиболее перспективные варианты точечных замен.
Результат превзошел ожидания. Комбинация из пяти лучших мутаций увеличила эффективность редактирования человеческого гена с 3% до 36% — почти в 12 раз. На следующем этапе ученые сосредоточились на оптимизации навигационной системы.
Революционные изменения в навигационной системе
Система направления — гид-РНК, которая показывает белку, куда идти в цепи ДНК, — была переделана с нуля. Первоначально эта молекула содержала 350 нуклеотидов, что делало ее слишком громоздкой для транспортировки вирусом и экономически невыгодной в производстве.
После применения фильтрации искусственным интеллектом и небольших структурных улучшений удалось сократить длину гид-РНК до 75 нуклеотидов — сокращение составило почти 80%. Это неожиданное сжатие привело к побочному эффекту, который оказался весьма благотворным: редактор стал работать намного точнее, практически полностью устранив ошибочные разрезы в геноме.
Компактная гид-РНК открыла новые возможности. На базе переработанного Fanzor впервые удалось создать эффективный базовый редактор — инструмент для корректировки одной буквы генетического кода без разрыва цепи ДНК. Точность этого метода возросла с 7% до 33%.
Подтверждение эффективности в живых системах
Новый redactor продемонстрировал конкурентные преимущества, сравняясь с CRISPR и превзойдя другие существующие миниатюрные аналоги в 22 из 24 случаев. Истинный потенциал технология раскрыла при тестировании на живых биологических моделях.
При работе со стволовыми клетками человека система успешно отредактировала почти половину клеток крови, целясь в генетический переключатель, ответственный за наследственные заболевания, включая тяжелую талассемию. Оригинальный белок Fanzor в том же тесте достигал лишь 1% эффективности.
Эксперименты на мышиных эмбрионах показали еще более впечатляющие результаты. Когда ученые использовали enFanzor для отключения гена пигментации, эффективность превысила 90%. На свет появилось потомство из 12 полностью белых мышат, каждый из которых унаследовал генетическое изменение.
По мнению исследователей, компьютерные модели теперь могут за считанные дни модернизировать сотни других малоэффективных природных белков, преобразуя их в компактные лекарственные средства для борьбы с тяжелыми генетическими заболеваниями. Это значительно упростит доставку лечения в организм пациентов.
